Cuando mi colega y amiga Lieselot Carrette publicó su nuevo estudio sobre una enfermedad llamada Síndrome de Rett que afecta el sistema nervioso de las niñas, celebramos como lo haríamos con cualquier otro artículo que sale de nuestro laboratorio: comimos pastel, escuchamos las palabras de nuestra jefa y volvimos a trabajar sobre las baldosas blancas iluminadas con luz artificial. Fue un momento bonito. Meses de trabajo duro coronados con un artículo significan más posibilidades de seguir investigando lo que a uno lo apasiona, puesto que las agencias públicas o privadas difícilmente financian a un científico que no ha publicado sus hallazgos.

El propósito de la investigación que celebrábamos era simple: aunque hay ratoncitos de laboratorio que tienen síntomas similares a los de una niña con Síndrome de Rett (ya explicaré más abajo los detalles), ciertas imperfecciones de esos animales hacían difícil hacer estudios de drogas para buscar una cura. En otras palabras, era difícil concluir que un fármaco era bueno o malo antes de hacer pruebas en humanos, porque los animales utilizados por los laboratorios no eran lo suficientemente confiables.

Gracias al trabajo de Lieselot, hoy la comunidad científica dispone de animales más robustos para hacer pruebas de fármacos e, incluso, ya sabemos algunos de los requerimientos para que la enfermedad sea aliviada o curada. La cura final está lejos, pero no tan lejos como hace 10 años atrás.

Seré franco: tras la publicación de un artículo científico, la respuesta esperada por uno es la opinión de otros colegas sobre el trabajo, quienes usualmente proponen nuevos experimentos para que la cura sea finalmente encontrada. Gracias a este ejercicio de retroalimentación, las Ciencias van detectando posibles debilidades en las investigaciones y se van superando a sí mismas. Y en el medio de este ejercicio de “publicar para conseguir más fondos y la gloria personal”, los científicos solemos olvidar que los frutos de nuestro trabajo construyen esperanza en otras personas: los pacientes y sus familias.

Tras el pastel y las felicitaciones respectivas, volví a casa y abrí mi Facebook, encontrándome por primera vez con un mensaje que hoy recuerdo, casi un año después.

Hola Rodrigo. Gracias por el tremendo trabajo que realizan. Sigan luchando porque las familias no nos rendiremos jamás.

Nuestro artículo de palabras rebuscadas para sorprender a nuestros colegas había sido comentado en un portal de noticias de una universidad, el cual a su vez había sido comentado en portales en español y había sido leído por un papá chileno cuya hija sufría la enfermedad que nosotros estudiábamos.

Él veía esperanza.

Qué es el Síndrome de Rett

El Síndrome de Rett es una grave enfermedad neurológica producto de una falla en una proteína llamada Mecp2. Fue descrita por el neuropediatra Andreas Rett en 1966 (aunque su causa se conoce sólo desde 1999) y afecta a 1 en 12.000 personas. Las niñas tienen síntomas similares a la epilepsia, autismo, parálisis cerebral, ansiedad y Parkinson, al mismo tiempo.

Las niñas nacen normales, pero empiezan a manifestar sus síntomas alrededor de los 6 meses de vida. Según la Fundación para la Investigación en el Síndrome, es en esta etapa cuando los guardianes de las niñas acudirán al médico, quien tras examenes genéticos detectará que en el 95% de los casos la proteína Mecp2 está alterada.

¿Por qué el cambio en una proteína puede ser tan nocivo?

Para entender las causas del Síndrome y por qué es tan difícil trabajar en una cura, necesito contarles la biología detrás del problema. Como expliqué anteriormente, la primera batalla (la de entender qué causa la enfermedad) le tomó a los científicos más de 30 años. A la manera de Incandescente, intentaré mantenerlo simple.

Primero, debemos recordar que el ser humano es el producto de la información contenida en más de 30 mil genes y que para que un cuerpo esté sano, toda la información no puede estar siendo leída al mismo tiempo. En otras palabras, en cada órgano hay genes que son leídos y otros genes que son desactivados, tal como en un libro donde el acceso a ciertos capítulos ha sido prohibido engrapando o corcheteando las páginas. Por ejemplo, para producir una neurona sana, cientos de genes de neuronas se activan, en tanto otros genes que contienen información para producir otras cosas (como músculos o piel, por ejemplo) se desactivan. Y ése es precisamente el tema central: la inactivación de genes no sucede por arte de magia

Mecp2 (la proteína que falla en el Síndrome de Rett) es una proteína que reconoce a los genes que han sido marcados para inactivación en cada célula, se une a ellos y evita que la maquinaria lectora pueda producir finalmente proteínas a partir de esos genes (en nuestro ejemplo con el libro, Mecp2 sería la grapa o corchete). En otras palabras, cuando Mecp2 falla, genes que no deberían ser activados lo hacen de todas formas causando caos en las células. Se desconoce por qué si Mecp2 está presente en casi todos los tejidos, el sistema nervioso es uno de los más afectados.

¿Por qué esta columna habla sólo de niñas?

Tal vez en este momento usted se está preguntando por qué siempre menciono a las niñas (y no a los niños) en el texto. Para explicar el problema, le invito a conocer estos datos. Vamos de a uno:

1) El ADN se organiza en cromosomas. El sexo biológico depende de la presencia de cromosomas X e Y. Los machos nacen con un cromosoma X y un Y. Las mujeres nacen con dos cromosomas X.

2) Cada cromosoma X contiene información para 1.000 genes.

3) Al tener dos cromosomas X uno podría pensar que las mujeres producen información duplicada (porque son 1.000 genes repetidos dos veces), pero no: los biólogos han descubierto que en todas las mujeres, en cada una de sus células, uno de sus dos cromosomas X es desactivado completamente (algo que en 1949 se llamó el cuerpo de Barr). En otras palabras, al organismo no le gusta leer esa información duplicada.

Y el punto 4) lo explicaré con una gata calico: la información que codifica el color del pelaje de estas gatas está en el cromosoma X. Un cromosoma X puede albergar la instrucción “pelo negro”, en tanto el otro puede decir “pelo café”. Las gatas calico hembras tienen parches de pelo negro y parches de pelo café por separado porque el cromosoma X que se elige para desactivar cambia de célula a célula. Algunas células desactivan uno, algunas desactivan el otro. Se dice que la expresión de estos genes es un mosaico.

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Las gatas calico son un ejemplo de cómo los cromosomas X (donde reside la proteína Mecp2) son silenciados.

Y lo explicado para el ejemplo del pelo negro y café es relevantísimo, porque en nuestras niñas, la información para producir Mecp2 también reside en los cromosomas X. Si un cromosoma X viene con problemas (le llamaremos X enfermo), existe la posibilidad que el otro sea un X sano. Pero tal como en el ejemplo del color del pelo de las gatas, algunas neuronas desactivarán el cromosoma X enfermo (lo cual es bueno), en tanto otras desactivarán el cromosoma X sano (lo cual es muy muy muy malo, porque dejan activo el Mecp2 enfermo). De esto se deduce que la gravedad de la enfermedad depende de qué tantos cromosomas X enfermos quedaron activos en el sistema nervioso.

En el caso de los niños, no hay mucho que decir: como los varones son XY, si el único X está enfermo, todas las células sólo leerán esa información y no hay posibilidad de rescate. Los niños con Mecp2 alterado suelen morir durante la gestación.

Posibles tratamientos contra el Síndrome de Rett

Al hablar de tratamientos contra el síndrome es importante dejar algo claro: las terapias que existen hoy pueden aliviar los síntomas que sufren las niñas día a día pero no constituyen una cura propiamente tal. Esta es la batalla que se da desde los laboratorios encargados de generar las terapias. Pero antes de que usted se enoje pensando que esto es otro capricho de las farmacéuticas, dedicaré un par de párrafos a explicar el problema.

En 2007, un equipo de investigadores del laboratorio del Dr. Adrian Bird del Reino Unido demostraron que en animales enfermos basta con agregar Mecp2 sano para que los síntomas del Síndrome disminuyan. En otras palabras, la cura del síndrome es restituir la proteína que causa el problema. Sin embargo, este tipo de “tratamientos” en humanos es complejo.

Es importante que los lectores entiendan que no estamos hablando de “una pastilla” con una droga que suele ser una molécula pequeña. Por el contrario, lo que necesitan las células es una proteína completa, 100 veces más grande que una droga, que no se puede tomar como una píldora o inyectar en la sangre con una jeringa, porque de todas formas no llegaría al cerebro debido a barreras naturales que existen en cada organismo.

Una alternativa para “entregar” Mecp2 al cerebro requiere virus que contienen la información que codifica la proteína y que podrían ser inyectados como una punción lumbar directamente al líquido que baña el cerebro. Esta estrategia, usada no sólo contra el Síndrome de Rett, sino también para otras enfermedades como la Atrofia Muscular Espinal y la Esclerosis Lateral Amiotrófica, han probado ser seguras en ratones y monos y está en etapa de pruebas clínicas en Estados Unidos. Hoy, ciertos laboratorios trabajan en variantes menos peligrosas o dolorosas para “enviar” este gen, usando nanocápsulas llamadas liposomas que no serían tan peligrosas como un virus. Estos tratamientos están en desarrollo.

Pero existe otra alternativa.

En la sección anterior, mencionaba que las células enfermas eran las que habían desactivado el cromosoma X sano. Algunos científicos como la Dra. Jeannie Lee en la Universidad de Harvard, han propuesto que si lográramos reactivar los cromosomas X sanos en las neuronas enfermas, entonces no necesitaríamos enviar un virus al cerebro, sino que podríamos usar la información que el cerebro ya contiene. En otras palabras, la cura está en el mismo cerebro de las niñas. El desafío tras esta estrategia es que el cromosoma X contiene 1.000 genes y al cuerpo no le gusta leerlos todos al mismo tiempo. Es decir, si queremos reactivar el cromosoma X de forma segura, sólo deberíamos alterar la zona donde reside Mecp2 y ningún otro gen. Los científicos nos estamos machacando la cabeza para ver cómo des-silenciar el cromosoma X sano exclusivamente en esa zona.

Las buenas noticias son al menos dos: en primer lugar, ya conocemos bastante bien cómo se apaga cada cromosoma X (gracias a investigaciones lideradas por la misma Dra. Lee, algunas de ellas ejecutadas por quien escribe), de forma que sabemos (o sospechamos al menos) a qué proteínas se pueden apuntar si queremos re-encenderlo. Segundo, los modelos de estudio para probar drogas han mejorado sustancialmente, siendo el ejemplo dado al inicio de este artículo una prueba de ese avance.

Por las niñas

Conversar con los padres y madres de niñas con Rett me ha enseñado que la batalla contra la enfermedad no sólo se vive desde la Ciencia, sino también desde las Familias. Los guardianes que he conocido son ávidos por buscar información, conocen cada droga bajo prueba y tienen grandes esperanzas sobre el avance de los investigadores (para una lista de pruebas clínicas con niñas en los Estados Unidos, pueden visitar esta página). Al día de hoy, los tratamientos disponibles para las niñas con Rett continúan apuntando a los síntomas: terapia física, ocupacional, de lenguaje, asistencia para comer y medicamentos para aliviar los problemas de respiración, indigestión, convulsiones y ritmo cardiaco anormal

Cuando mi amiga Lieselot publicó su nuevo artículo, yo la celebraba un poco acongojado de venir de un país donde la Ciencia no se valora, donde el presupuesto se sigue recortando y donde aún no tengo certeza si tendré un trabajo estable. Es entonces cuando los conceptos Vocación y Propósito tambalean bajo la sombra de otros más poderosos y menos sociales como Mercado Laboral, Publicaciones y Concursos por Fondos. Me queda la esperanza de que el conocimiento está y que hay un sinnúmero de equipos que entusiastamente está trabajando para conseguir avances en este y otros campos.

Entonces trato de no pensar en la productividad científica como un medio para conseguir recursos para investigar, sino como un medio para contribuir a la felicidad de las familias que luchan día a día con sus hijas e hijos.

Esa es la batalla definitiva.

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